1.問：無菌藥品需共線生產時，可行性評估應考慮哪些方面？
答：新修訂藥品GMP第四十六條（一）至（六）對生產區廠房、生產設施和設備作了明確的規定。建議從以下方面進行評估：
1、共線系指藥品生產中，有多個產品使用共用的廠房、設施、設備等情況。
2、四十六條明確規定：（二）生產特殊性質的藥品，如高致敏性藥品（如青霉素類）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制備而成的藥品），必須采用專用和獨立的廠房、生產設施和設備。青霉素類藥品產塵量大的操作區域應當保持相對負壓，排至室外的廢氣應當經凈化處理并符合要求，排風口應當遠離其他空氣凈化系統的進風口；（三）生產β-內酰胺結構類藥品、性激素類避孕藥品必須使用專用設施（如獨立的空氣凈化系統）和設備，并與其他藥品生產區嚴格分開；（四）生產某些激素類、細胞毒性類、高活性化學藥品應當使用專用設施（如獨立的空氣凈化系統）和設備；特殊情況下，如采取特別防護措施并經過必要的驗證，上述藥品制劑則可通過階段性生產方式共用同一生產設施和設備；（五）用于上述第（二）、（三）、（四）項的空氣凈化系統，其排風應當經凈化處理。
3、共線生產的風險評估，應根據實際產品的具體問題，做具體分析；
4、對于（二）、（三）、（四）以外產品，可參照以下幾個方面進行評估：
1）擬共線生產品種的特性，如：
☆ 產品類別（如：化學藥品、中藥制劑、生物制品、藥用輔料）
☆ 毒性（如：LD50、是否具有細胞毒性、治療窗窄）
☆活性
☆致敏性
☆溶解度
☆是否為活性微生物
☆性狀（如：顏色、氣味）
☆其他
2）共線生產品種的工藝
☆最終滅菌或非最終滅菌
☆采用生物過程進行生產（生物安全性風險）
☆生產過程中所用物料的特性（如溶媒、小牛血清）
☆其他
3）共線生產品種的預定用途
☆給藥途徑（如口服、外用、肌肉注射、靜脈注射、鞘膜內注射等）
☆臨床適應癥
☆用藥禁忌、配伍禁忌或聯合用藥
☆用藥對象（如老年人、孕婦、兒童）
☆用藥劑量
☆慢性病用藥或長期用藥（藥品在體內是否蓄積并產生毒性）
☆其他
5、經可行性評估確定可以共線生產的，企業應列出共線生產涉及的廠房、設施、設備和品種的清單，并明確所采取防止交叉污染的措施，如采用階段性生產方式、設備的清潔及其驗證、生產計劃的合理安排、部分風險高的工序采用專用設備或容器具等。
2.問：最終滅菌的高污染風險產品灌裝的潔凈度級別如何確定？除了符合附錄1“無菌藥品”“最終滅菌產品生產操作示例”中“C級背景下的局部A級”要求這一種做法外，“C級背景下的A級送風”這種做法是否可以接受？如果可以接受，那“C級背景下的A級送風”是否需要做懸浮粒子的連續監測？
答：附錄1“無菌藥品”中的生產操作示例只是為企業選擇合理的生產操作環境提供參考，實際企業可按附錄1“無菌藥品”第七條的規定，“根據產品特性、工藝和設備等因素，確定無菌藥品生產用潔凈區的級別。每一步生產操作的環境都應當達到適當的動態潔凈度標準，盡可能降低產品或處理的物料被微粒或微生物污染的風險。”
因此，企業可以根據第七條的原則對相同的生產操作選擇不同潔凈度級別的環境。
生產高污染風險的最終滅菌產品的，如果企業對灌裝區采用C級背景下的A級送風，也可以被接受。對A級送風區域不需要做懸浮粒子的連續監測。
3.問：附錄1“無菌藥品”第十三條的“非最終滅菌產品的無菌生產操作示例”注（2）中的A級送風環境應如何理解？對該區域如何進行環境監測？
答：1、參照PI032-2-2010，“A級送風”有如下確認要求：
☆確認僅是靜態要求，靜態是指送風打開，灌裝機運行，且無操作人員干預的狀態；
☆應檢測非活性塵粒，并符合A級要求。探頭應位于過濾空氣的供應點上方；
☆應進行煙霧試驗，不要求有單向流，但應證明對瓶子的有效保護，并證明沒有房間的空氣卷入/混入需有效保護的空間；
☆應有氣流速度的限度標準并說明理由。請注意，由于軋蓋的風險與產品暴露的灌裝受污染的有所不同，規范并不強求“A級送風”的風速與A級區相同。
2、“A級送風”區域的環境監測要求
☆企業應通過風險評估，規定非活性塵粒和微生物污染的監測要求（企業自定，無法定要求）。
☆不需要對該區域的懸浮粒子進行連續監測。
4.問：如何確保非最終滅菌產品密封系統的完整性？如何進行容器-密封件完整性驗證？
答：非最終滅菌產品軋蓋前應視為處于未完全密封狀態，小瓶壓塞后應盡快完成軋蓋。如軋蓋前離開無菌操作區/間，應采取適當措施防止產品受到污染。以西林瓶灌裝的產品為例，產品的密封性是由西林瓶和膠塞的匹配度來決定的。為了確保產品容器-密封件的完整性，企業應：
1）選擇合適的西林瓶、膠塞及鋁蓋組成產品的密封系統。應該認識到，鋁蓋只是起到固定膠塞的作用，真正產品的密封性是由西林瓶和膠塞決定。在產品的密封系統確定以后，應進行定位器-密封件的完整性驗證（參見藥品生產驗證指南- 2003第三篇第四章附錄一或USP通則推薦的其它適當方法）。西林瓶、膠塞、鋁蓋的規格或供應商變更時，應進行風險評估，應重新進行容器-密封系統的驗證。
2）企業對購入的西林瓶和膠塞應按質量標準嚴格控制，尤其要對西林瓶和膠塞的尺寸和公差進行檢測，以保證西林瓶和膠塞在尺寸和公差上具有良好的匹配度，能確保產品的密封性。
企業還有必要在日常生產中，對產品進行抽檢，檢查鋁蓋是否存在松動現象，避免出現影響密封完整性的不利因素。
5.問：無菌灌裝小瓶離開無菌操作區至軋蓋前，處理小瓶的環境條件有哪些要求？
答：本題不僅適用于凍干瓶，而且適用于所有無菌灌裝瓶。須特別注意，為了避免產品在這個階段被污染，不只是一個，而是有好幾個因素都很重要，如瓶塞的組合設計、限定操作人員的進入、對操作人員良好的培訓、手動干預及跟蹤措施的完整程序，以及適當的環境條件。歐盟要求設置經過徹底驗證的瓶塞錯位或缺塞探測系統，我國規范附錄對此無法規要求。
在已壓塞小瓶的鋁蓋完成軋蓋之前，無菌灌裝小瓶的密封系統尚沒最終完成。小瓶的壓蓋可以采用經滅菌的蓋以無菌操作形式完成（俗稱B+A），也可在無菌區之外以潔凈的方式完成（俗稱C+A及D+A）。對于凍干產品而言，從灌裝機到凍干機之間的產品轉移，應當在B級背景的A級保護下（例如，層流車）完成，并在A級送風下，轉移至軋蓋機。對于液體產品和粉末而言，從無菌加工區域轉移到軋蓋機應有A級送風。所有產品的軋蓋，都應當在A級送風下完成。
當軋蓋在無菌區內進行時，瓶蓋的滅菌是強制性的，這是由無菌生產的通則要求所決定的。
如果軋蓋作為“潔凈工藝”，即C+A及D+A來實施，液體產品和粉劑的連接無菌加工區域和軋蓋機的傳輸帶、全壓塞凍干瓶從凍干機至軋蓋機的運輸，以及軋蓋機本身，都需要A級送風。
歐盟規定軋蓋機所處潔凈室的最低要求是D級。企業應說明選擇適當潔凈間的理由。我國目前也同意采用這一標準。
6.問：注射劑（最終滅菌或非最終滅菌）生產廠房設計或改造中，是否允許“一頭多尾”或“多頭多尾”或“多頭一尾”的廠房設計？
答：應遵循質量風險管理的原則，具體問題具體分析，可從以下幾方面加以考慮：
☆產品的均一性（如何劃分批次或亞批）
☆產品的可追溯性（產品是否可追溯到具體的每一臺生產設備）
☆異常情況處理（如設備發生故障）
☆生產工藝驗證（包括培養基模擬灌裝試驗）的設計
☆無菌操作時各條生產線之間的相互干擾（如人員的干擾，需以無菌操作房間的氣流流型試驗作為證據之一）
相關鏈接：西林瓶
